LIPOSOMALNA AMFOTERYCYNA B – POTENCJALNY MECHANIZM WNIKANIA LEKU DO KOMÓREK GRZYBÓW

LIPOSOMAL AMPHOTERICIN B – PUTATIVE MECHANISM OF ENTRY INTO FUNGAL CELLS

Beata Sulik-Tyszka1, 2, Marta Wróblewska1, 2

1 Zakład Mikrobiologii Samodzielnego Publicznego Centralnego Szpitala Klinicznego w Warszawie
2 Zakład Mikrobiologii Stomatologicznej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

Marta Wróblewska
Zakład Mikrobiologii Stomatologicznej
Warszawski Uniwersytet Medyczny
ul. Banacha 1a, 02-097 Warszawa
Tel. (22) 599 17 77,
Fax: (22) 599 17 78

Wpłynęło: 12.03.2018
Zaakceptowano: 28.03.2018
Opublikowano on-line: 17.04.2018
Aktualizacja: 22.05.2018

Cytowanie

Sulik-Tyszka B, Wróblewska M. Liposomalna amfoterycyna B – potencjalny mechanizm wnikania leku do komórek grzybów. Zakażenia XXI wieku. 2018;1(2):59–65.
doi: 10.31350/zakazenia/2018/2/ZZ2018010

WERSJA ELEKTRONICZNA

Streszczenie:
Amfoterycyna B charakteryzuje się szerokim spektrum działania przeciwgrzybiczego i nadal stanowi złoty standard w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych o różnej etiologii. Lek ten cechuje jednak nefrotoksyczność, co ogranicza jego zastosowanie kliniczne w przypadku niektórych grup pacjentów. Obecnie dostępne są trzy postacie lipidowe tego leku, z których postać liposomalna wykazuje najmniejszą toksyczność narządową. W tym produkcie dezoksycholan amfoterycyny jest umieszczony w cząsteczkach liposomów. Powolne uwalnianie amfoterycyny B z liposomów znacząco zmniejsza ryzyko toksyczności. Liposomalna amfoterycyna B jest wskazana do stosowania w leczeniu ciężkich układowych i (lub) głębokich zakażeń grzybiczych, a także empirycznego leczenia w przypadkach podejrzenia zakażenia grzybiczego u pacjentów z gorączką i neutropenią, gdy gorączka nie ustąpiła po zastosowaniu antybiotyków o szerokim zakresie działania, a w odpowiednich badaniach nie było możliwe określenie wywołującej zakażenie bakterii lub wirusa. Do zakażeń skutecznie leczonych liposomalną amfoterycyną B należą: rozsiana kandydoza, aspergiloza, mukormikoza, kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Tej postaci leku nie należy stosować w leczeniu pospolitych zakażeń grzybiczych bez objawów klinicznych, rozpoznanych jedynie na podstawie dodatnich wyników prób skórnych lub badań serologicznych. Innym wskazaniem do stosowania liposomalnej amfoterycyny B jest także leiszmanioza trzewna (to wskazanie jest niezarejestrowane w Polsce). Najnowsze badania wskazują, że liposomy wnikają nietknięte do komórek grzybów dzięki wiskoelastycznym właściwościom ściany komórkowej tych drobnoustrojów. Ten mechanizm umożliwia przedostawanie się cząsteczek liposomów przez ścianę komórkową grzybów, mimo że ich rozmiar jest większy niż średnica porów ściany komórkowej.

Słowa kluczowe: inwazyjne zakażenia grzybicze, liposomalna amfoterycyna B, nefrotoksyczność

Abstract:
Amphotericin B is characterised by a broad spectrum of antifungal activity and continues to constitute a gold standard in the therapy of invasive fungal infections of diverse etiology. However, this drug is characterized by nephrotoxicity, which restricts its clinical use within certain groups of patients. At present three lipid formulations of amphotericin B are available, of which the liposomal form shows the lowest visceral organ toxicity. In this product amphotericin B deoxycholate is inserted in the liposomal molecules. Slow release of amphotericin B from the liposomes significantly reduces the risk of toxicity. Liposomal amphotericin B is indicated in the treatment of severe systemic and/or deep mycoses as well as in the empirical treatment of presumed fungal infection in febrile neutropenic patients if fever persists despite administration of a broad-spectrum antibiotic therapy and if laboratory tests did not reveal the bacterial or viral etiology of infection. Liposomal amphotericin B is effective in the therapy of disseminated candidiasis, aspergillosis, mucormycosis, and cryptococcal meningitis. This drug should not be used to treat the common clinically inapparent forms of fungal disease which show positive skin or serologic tests only. Another indication for the use of liposomal amphotericin B is visceral leishmaniasis (however this indication has not been registered in Poland). Newest research shows that intact liposomes enter the fungal cells thanks to the viscoelastic properties of the fungal cell wall. This mechanism enables large liposomal molecules to pass the fungal cell wall despite their size exceeding the pore size.

Key words: invasive fungal infections, liposomal amphotericin B, nephrotoxicity

  1. Hann IM, Prentice HG. Lipid-based amphotericin B: a review of the last 10 years of use. Int J Antimicrob Agents 2001;17(3):161–169.
  2. Neofytos D, Lu K, Hatfield-Seung A i wsp. Epidemiology, outcomes, and risk factors of invasive fungal infections in adult patients with acute myelogenous leukemia after induction chemotherapy. Diagn Microbiol Infect Dis 2013;75(2):144–149 [doi: 10.1016/j.diagmicrobio.2012.10.001].
  3. Biliński P, Seferyńska I, Warzocha K. Diagnostyka i leczenie układowych zakażeń grzybiczych w onkohematologii. Onkol Prak Klin 2008;4(1):15–24.
  4. Grudzinski W, Sagan J, Welc R, Luchowski R, Gruszecki WI. Molecular organization, localization and orientation of antifungal antibiotic amphotericin B in a single lipid bilayer. Sci Rep 2016;13(6):32780 [doi: 10.1038/srep32780].
  5. Tissot F, Agrawal S, Pagano L i wsp. ECIL-6 guidelines for the treatment of invasive candidiasis, aspergillosis and Mucormycosis in leukemia and hematopoietic stem cell transplant patients. Haematologica 2017;102(3):433–444 [doi: 10.3324/haematol.2016.152900].
  6. Dzierżanowska D. Profilaktyka, terapia wyprzedzająca i empiryczna inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Zakażenia 2008;2:54–62.
  7. Szmyd K, Wójcik D, Słociak M i wsp. Inwazyjna postać zakażenia Aspergillus u pacjentów po przeszczepie krwiotwórczych komórek macierzystych. Mik Lek 2004;11(3):217–219.
  8. Neofytos D, Horn D, Anaissie E i wsp. Epidemiology and outcome of invasive fungal infection in adult hematopoietic stem cell transplant recipients: analysis of Multicenter Prospective Antifungal Therapy (PATH) Alliance registry. Clin Infect Dis 2009;48(3):265–273 [doi: 10.1086/595846].
  9. Sulik-Tyszka B, Wróblewska M. Przegląd metod laboratoryjnych stosowanych w diagnostyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Diagn Lab 2015;51(2):147–152.
  10. Stone NR, Bicanic T, Salim R, Hope W. Liposomal amphotericin B (AmBisome): a review of the pharmacokinetics, pharmacodynamics, clinical experience and future directions. Drugs 2016;76(4):485–500 [doi: 10.1007/s40265-016-0538-7].
  11. Serrano DR, Ballesteros MP, Schatzlein AG, i wsp. Amphotericin B formulations – the possibility of generic competition. Pharm Nanotechnol. 2013;1:250–258 [doi: 10.2174/2211738501999131118125018].
  12. Mesa-Arango AC, Scorzoni L, Zaragoza O. It only takes one to do many jobs: Amphotericin B as antifungal and immunomodulatory drug. Front Microbiol 2012;3:286 [doi: 10.3389/fmicb.2012.00286].
  13. Tollemar J, Klingspor L, Ringden O. Liposomal amphotericin B (AmBisome) for fungal infections in immunocompromised adults and children. Clin Microbiol Infect 2001;7(Suppl. 2):S68–S79.
  14. Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW i wsp. Treatment of aspergillosis: clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2008;46(3):327–360 [doi: 10.1086/525258].
  15. Gilbert DN, Moellering RC, Eliopoulos GM. Przewodnik terapii przeciwdrobnoustrojowej Sanforda. 12th ed. Kohasso, Kraków, 2017.
  16. Gray KC, Palacios DS, Dailey I i wsp. Amphotericin primarily kills yeast by simply binding ergosterol. Proc Natl Acad Sci USA 2012;109(7):2234–2239 [doi: 10.1073/pnas.1117280109].
  17. Goyal P, Goyal K, Vijaya Kumar SG, Singh A, Katare OP, Mishra DN. Liposomal drug delivery systems – clinical applications. Acta Pharm 2005;55(1):1–25.
  18. Anderson TM, Clay MC, Cioffi AG i wsp. Amphotericin forms an extramembranous and fungicidal sterol sponge. Nat Chem Biol 2014;10(5):400–406 [doi: 10.1038/nchembio.1496].
  19. Hamill RJ. Amphotericin B formulations: a comparative review of efficacy and toxicity. Drugs 2013;73(9):919–934 [doi: 10.1007/s40265-013-0069-4].
  20. Montagna MT, Lovero G, Coretti C i wsp. In vitro activities of amphotericin B deoxycholate and liposomal amphotericin B against 604 clinical yeast isolates. J Med Microbiol 2014;63(12):1638–1643 [doi: 10.1099/jmm.0.075507-0].
  21. Azanza JR, Sádada B, Reis J. Liposomal formulations of amphotericin B: differences according to the scientific evidence. Rev Esp Quimioter 2015;28(6):275–281.
  22. Adler-Moore JP, Gangneux JP, Pappas PG. Comparison between liposomal formulations of amphotericin B. Med Mycol 2016;54(3):223–231 [doi: 10.1093/mmy/myv111].
  23. Rodrigues CF, Henriques M. Liposomal and deoxycholate amphotericin b formulations: effectiveness against biofilm infections of Candida spp. Pathogens. 2017;6(4):62 [doi: 10.3390/pathogens6040062].
  24. Walker L, Sood P, Lenardon MD i wsp. The viscoelastic properties of the fungal cell wall allow traffic of AmBisome as intact liposome vesicles. mBio 2018;9(1):e02383-17 [doi: 10.1128/mBio.02383-17].
  25. Bowman SM, Free SJ. The structure and synthesis of the fungal cell wall. Bioessays 2006;28(8):799–808 [doi: 10.1002/bies.20441].
  26. Gow NAR, Latge JP, Munro CA. The fungal cell wall: structure, biosynthesis, and function. Microbiol Spectr 2017;5(3):1–25 [doi: 10.1128/microbiolspec.FUNK-0035-2016].
  27. Erwig LP, Gow NAR. Interactions of fungal pathogens with phagocytes. Nat Rev Microbiol 2016;14(3):163–176 [doi: 10.1038/nrmicro.2015.21].
  28. Hall RA, Gow NAR. Mannosylation in Candida albicans: role in cell wall function and immune recognition. Mol Microbiol 2013;90(6):1147–1161 [doi: 10.1111/mmi.12426].
  29. Gow NAR, Hube B. Importance of the Candida albicans cell wall during commensalism and infection. Curr Opin Microbiol 2012;15(4):406–412 [doi: 10.1016/j.mib.2012.04.005].
  30. Conway EJ, Downey M. An outer metabolic region of the yeast cell. Biochem J 1950;47(3):347–355.

Nie zgłoszono.

MAVIPURO POLSKA Sp. z o.o.
ul. Wyspowa 2/13
03-687 Warszawa
Tel.: +48 22 110 03 81
Fax:   +48 22 378 28 51
e-mail: kontakt@mavipuro.pl

 

POLITYKA PRYWATNOŚCI